Buněčná smrt je normálním životním jevem as ní souvisejícím výzkumem se stal hotspot v oblasti věd o živé přírodě. Z různých mechanismů trestu je také odlišný způsob buněčné smrti, běžná buněčná apoptóza, pyroptóza, nekróza, smrt tyčinky a tak dále. Mezi nimi železná smrt, nový typ metody buněčné smrti pojmenovaný v roce 2012, se v posledních letech stal středem zájmu. Podobně jako železo je i měď nepostradatelným stopovým prvkem ve všech živých organismech a v buňkách savců se obvykle udržuje na extrémně nízkých úrovních. Intracelulární koncentrace iontů mědi nad prahem pro udržení homeostatického mechanismu by také vykazovaly cytotoxicitu.

V březnu 2022 časopis Science publikoval vědeckou práci s názvem Copper-induced cell death by targeting lipoylated TCA cycle protein v rámci tématu buněčné smrti a prvním autorem je Peter Tsvetkov z týmu Todd R. Golub z Broad Institute of Harvard a MIT. . V tomto článku se mechanismus výskytu v materiálu výzkumníků jasně liší od známého režimu řízené buněčné smrti buněčné apoptózy, pyroptózy, nekrotické apoptózy a železné smrti, nazývaného „měděná smrt“ (Cuproptosis).

Prostřednictvím analýzy jevů, mechanismů a modelů onemocnění vědci zjistili, že smrt mědi nastává prostřednictvím přímé vazby mědi na lipoacylované složky cyklu trikarboxylových kyselin (TCA). To vede k agregaci lipoylovaných proteinů a ztrátě klastrových proteinů železo-síra, což spouští proteotoxický stres a nakonec buněčnou smrt.

Vědci nejprve testovali 489 různých buněčných linií s různými strukturami měděného ionoforu a prokázali, že měděný ionofor může vyvolat buněčnou smrt, která závisí hlavně na intracelulární akumulaci mědi. Aby vědci ověřili, zda je tento způsob smrti ovlivněn známými způsoby buněčné smrti, ošetřili buňky tak, že srazili BAXhe BAK1, klíčový faktor buněčné apoptózy, a použili známé inhibitory režimu buněčné smrti (kaspázové inhibitory apoptózy, smrt železa Ferrostatin -1, nekrostain-1 na nekrotizující apoptózu a N-pankreatický cystein v reakci na oxidační stres) a zjistili, že buněčná smrt vyvolaná měďnatými ionofory nebyla eliminována. To naznačuje, že buněčná smrt měděným ionoforem je odlišný mechanismus od známého způsobu buněčné smrti.

Mezitím vědci pozorovali, že buňky, které jsou více závislé na mitochondriálním dýchání, byly asi 1000krát citlivější k induktorům měďnatých iontů než k buňkám závislým na glykolytiku. Léčba mitochondriálními antioxidanty, mastnými kyselinami a mitochondriálními funkčními činidly může významně změnit citlivost buněk na ionty mědi.

Kromě toho inhibitory komplexu elektronového transportního řetězce (ETC), stejně jako inhibice mitochondriálního vychytávání pyruvátu, snižovaly buněčnou smrt indukovanou mědí, žádný z nich neměl vliv na smrt železa. Současně bylo zjištěno, že množství metabolitů souvisejících s cyklem trikarboxylových kyselin (TCA) se v buňkách ošetřených měděným nosičem změnilo, což naznačuje, že buněčná smrt může působit ve fázi cyklu trikarboxylových kyselin (TCA).

Aby bylo možné dále prozkoumat metabolické cesty smrti mědi, celogenomový screening ztráty funkce CRISPR-Case9 identifikoval sedm genů spojených s buněčnou smrtí vyvolanou měďnatými ionofory, včetně FDX 1. Studie potvrdily, že FDX 1 a lipoylace proteinů jsou klíčovými faktory buněčné smrti indukované ionoforem mědi. Přebytek mědi podporuje ztrátu FDEX 1 lipoylovaných proteinů, což vede k úplné ztrátě funkce lipoylace proteinů a akumulaci intracelulárního pyruvátu, A-cuproglutarátu a spotřebě sukcinátu, což naznačuje, že ztráta

Celkově tým objevil nový typ metody buněčné smrti a pojmenoval ji měděnou smrtí (Cuproptosis), aby ji odlišil od stávajících metod buněčné smrti. Hlavní proces odumírání mědi závisí na akumulaci intracelulárních iontů mědi, které se přímo vážou na lipoylované složky cyklu trikarboxylových kyselin (TCA), což vede k agregaci a deregulaci těchto proteinů, blokuje cyklus trikarboxylových kyselin (TCA). spouští proteotoxický stres a vyvolává buněčnou smrt. Tým dále odhalil, že FDX 1 je klíčovým regulátorem smrti mědi a upstream regulátorem acylace proteinů.

Hojnost FDX 1 a lipoylovaných proteinů je vysoce spojena s řadou lidských nádorů. Bylo potvrzeno, že buněčné linie s vysokými hladinami lipoylovaných proteinů jsou citlivější na smrt mědi. Tato zjištění naznačují, že ionofor mědi může být potenciálním terapeutikem pro rakovinné buňky s takovými metabolickými vlastnostmi.