Ačkoli je CD14 exprimován ve většině buněk, jeho úroveň exprese je omezená ve srovnání s úrovní v MHCⅠ. Tkáňově specifická genová exprese je určena jeho chromatinovou strukturou a stavem metylace DNA. Omezená exprese CD14 je také určena specifickou kombinací tkáňově specifických jaderných transkripčních faktorů nebo běžných jaderných transkripčních faktorů. Například PU. 1 se nachází pouze v monocytech a B buňkách; NF-M (nukleární faktor-M), který se nachází pouze v monocytech, je členem rodiny CAAT/enhancer binding protein (C/EBP); navíc se na regulaci genové exprese podílejí také transkripční faktory jako Sp.1 (stimulační protein 1).

V procesu diferenciace monocytů na makrofágy se výrazně zvýšila exprese CD14. Za účelem studia regulace genu CD14 Zhang et al. štěpili lidský chromozom 5 pomocí EcoRⅠ a získali lidský gen CD14 po specifickém klonování některých genových fragmentů. Plná délka lidského CD14 genu obsahuje 5,5 kb kódující sekvenci a 4,2 kb upstream regulační sekvenci na 5' konci. V současné době je jasné, že hlavní místo startu transkripce a sekundární místo startu transkripce jsou umístěny ve vzdálenosti 101 bp a 130 bp upstream od místa startu ATG proteinu.

Ve srovnání s nemononukleárními buněčnými liniemi HeLa a REX obsahuje lidská CD14 pozitivní mononukleární buněčná linie Mono Mac 6 128bp fragment DNA upstream sekvence, který má silný účinek a aktivitu promotoru specifickou pro monocyty. V tomto fragmentu jsou čtyři oblasti, které mohou interagovat s jadernými proteiny izolovanými z monocytů. Všechny trans-působící faktory vázající se na rámec GGGCGG se nazývají Sp (stimulační protein). Klonovaný Sp.1 se skládá z 696 aminokyselin a má tři struktury zinkového prstu na N konci, což je vazebné místo DNA. Sp.1 může být kombinován do tří různých oblastí promotoru CD14. Sp.1 je transkripční faktor se zinkovým prstem vázající DNA, který lze detekovat v každé savčí buňce, ale jeho exprese se v různých tkáních liší.

Sp.1 je vysoce exprimován v hematopoetické tkáni, což ukazuje, že hraje důležitou roli ve vývoji hematopoetických buněk. Bylo potvrzeno, že Sp.1 je důležitým faktorem při regulaci erytroidních buněk, lymfoidních buněk a myeloidně specifických genů. Sp.1 není pouze klíčovým faktorem pro tkáňově specifickou expresi molekuly CD14 v monocytech, ale zahrnuje také diferenciační indukci exprese CD14, to znamená podporu diferenciace myeloidních mononukleárních kmenových buněčných linií. Regulace vyvolaná vitaminem D3 je hlavně prostřednictvím místa Sp.1 ke zvýšení exprese sCD14. Jakmile je hlavní vazebné místo (-110 bp) Sp.1 mutováno, může snížit aktivitu tkáňově specifických promotorů. Tyto výsledky a transaktivační experimenty potvrzují, že Sp.1 hraje klíčovou regulační roli v expresi tkáňově specifických molekul CD14 v monocytech.

Dalším důležitým transkripčním faktorem je vazebný protein CCAAT/enhancer, který také hraje důležitou roli v regulaci aktivity promotorů CD14. CD14 mRNA může být také exprimována v buňkách jaterního, plicního a ledvinového parenchymu stimulovaných endotoxinem, což ukazuje, že CD14 může být také syntetizován a vylučován v extramedulárních buňkách. Nicméně v játrech může být regulační mechanismus exprese CD14 odlišný od mechanismu monocytů a játra jsou hlavním zdrojem sCD14.